پنی سیلین ها و سفالوسپورین ها

پنی سیلین ها

فلمینگ در سال 1992 ، مشاهده ای از خود گزارش داد که طی آن کلنی های استافیلوکوک در روی بشقابی که به قارچ پنیسیلیوم آلوده  بوده ، لیز شده اند . تلاش او برای استخراج ماده باکتریولیتیک با شکست مواجه شد . ام درسال 1940 ، چین ، فلور و همکارانش موفق شدند که از کشت های penicillium  notatum  مقادیر قابل توجهی از اولین پنی سیلین رل تولید کنند . تا سال 1949 مقادیر فراوانی از پنی سیلین G برای مصارف بالینی در دسترس قرار گرفت .حساسیت پنی سیلین G به اثرات تخریبی بتا- لاکتاماز ( پنی سیلیناز ) و ناتوانی نسبی آن در برابر اکثر باکتریهای گرم منفی ، دو محدودیت اصلی این دارو بود . برای حل این مشکلات تحتیقاتی توسط چین ، رولینسون و باچلر سازمان دهی شد که در سال 1957 منجر به جداسازی 6-aminopenicillanic  acid  به مقادیر انبوه گردید . این امر شروعی بود برای تکامل سری طویلی از پنی سیلین های نیمه سنتتیک . نتیجه این کار طراحی انتخابی داروهایی بود که به بتا- لاکتاماز  مقاوم بودند ، در PH اسیدی پایدار می مانند ، و هم بر ضد باکتری های گرم مثبت و هم بر ضد باکتری های گرم منفی فعال بودند .

پنی سیلین ها و سفالوسپورین ها گروه بزرگی از داروها هستند که در بسیاری از خصوصیات شیمیایی مکانیزم عمل ، اثرات فارماکولوژیک و بالینی و خصوصیات ایمونولوژیک با هم مشابهند . این داروها به علت داشتن انحصاری یک حلقه چهار عضوی لاکتام ، داروهای بتا لاکتام نامیده می شوند .

شیمی

تمام پنی سیلین ها ساختمان پایه مشترکی دارند که در شکل 43-1 (بالا ) نشان داده شده است . یک حلقه تیازولیدین (A) وجود دارد که به حلقه ی بتا – لاکتام (B) متصل شده است و یک گروه ثانویه آمینواسیدی (R-NH-)  را حمل می کند .رادیکالهای اسیدی   R)رک شکل 43-2 ) می توانند به گروه آمینی متصل شده و بر اثر آمیدازهای باکتریایی یا سایر آمیدازها از آن جدا شوند . همانطور که در شکل 43-1 نشان داده شده است ، ساختمان های پایه مشابهی که به حلقه ی بتالاکتام می پیوندند ، سبب ایجاد خانواده های سفالسپورین ، منوباکتام و کارباپنم Carbapenem  می شوند . تمامیت (Integrity) ساختمانی هسته 6-aminopenicillanic  acid   برای فعالیت بیولوژیکی ملکولها ضروری است . اگر حلقه بتالاکتام بر اثر آنزیمهای بتا –لاکتاماز باکتریایی ( پنی سیلیناز) شکافته شود ، مایه ای ایجاد می شود (Penicilloic ) که فعالیت ضد باکتریایی ندارد . اما این مایه شاخص های آنتی ژنیک پنی سیلین را حفظ می کند و وقتی به پروتئین های میزبان متصل شود به عنوان یک ساختمان حساس کننده عمل می کند و می تواند در صورتی که زنجیر های پپتیدی متصل شود به عنوان ماده آزمون پوستی (skin test) به کار رود . مواد تولیدی ناشی از هیدرولیز آلکالینی پنی سیلین ها نیز می توانند د حساس سازی (sensitization ) شرکت داشته باشد .

اتصال رادیکالهای (R) متفاوت به گروه آمینی 6-aminopenicillanic  acid   خصوصیات فارماکولوژیک ضروری هر یک از ملکولهای ایجاد شده را تعیین می کند . پنی سیلین های در دسترس در سال 1994 که از نظر بالینی اهمیت داشته اند ، به چند گروه تقسیم می شوند : (1) داروهای این گروه بالاترین فعالیت را علیه ارگنیزم های گرم مثبت دارند ، فعالیت های کم علیه باسیل های گرم منفی دارند و به هیدرولیزم ناشی از بتا – لاکتامازها حساس هستند . پنی سیلین G مثالی از این گروه است . (2) این گروه به بتا- لاکتاماز استافیلوکوک ها نسبتاً مقاوم هستند ولی فعالیت کمی علیه ارگانیزم های گرم مثبت دارند و علیه گرم منفی ها بی اثرند . نفسیلین nafcillin و متی سیلین جزء این گروهند (3) این گروه فعالیتی نسبتاً بالایی هم بر علیه ارگانیزم های گرم منفی و هم بر علیه ارگانیزم های گرم مثبت دارند ، اما بوسیله بتا – لاکتاماز تخریب می شوند . کار بنی سیلین و تیکار سیلین مثالهایی از این گروهند . (4) نسبتاً در برابر اسید معده پایدار هستند و مناسب تجویز خوراکی می باشند . مثلاً پنی سیلین V ، آمپی سیلین و کلوگزاسیلین . در شکل 43-2 برخی از نماینده های هر گروه با برخی از خصوصیات متمایز کننده آنها نشان داده شده  است .

اکثر پنی سیلین ها به صورت نمک های سدیم و پتاسیم اسیدهای آزاد در دسترس قرار دارند . پنی سیلین G پتاسیمی ، حاوی 7/1 میلی اکی والان در هر یک میلیون واحد ، K⁺ است)  (2/8 meq/g . نفسیلین حاوی 2/8 meq/g ، Na⁺ می باشد . اشکال قابل تزریق در عضله بوسیله نمک های پروکائین و نمک های بنزاتین فراهم شده اند .

نمک های پنی سیلین در فرم کریستالین خشک برای مدت طولانی پایدار می مانند . ( مثلاً برای سالها در c4 ) محلولهای فعالیت خود را بسرعت از دست می دهند (مثلاً 24 ساعت در c20 ) و باید برای مصرف، تازه تهیه شوند .

فعالیت ضد میکروبی داروهای بتا- لاکتام

مکانیزم عمل عوامل بتا- لاکتام مشابه یکدیگر است و از طریق آسیب دیواره سلولی اعمال می گردد . این مکانیزم ها در فصل 42 شرح داده شده اند . بطئر خلاصه مراحل آن این چنین است : (1) اتصال به پروتئین های اختصاصی ، پیوند یابنده به پنی سیلین ( PBP ها ) که به عنوان رسپتور دارو بر باکتری عمل می کنند . (2) مهار سنتز دیواره سلولی از طری ببلوک کردن ترانس پپتیداسیون پپتید و گلیکان و (3) فعال کردن آنزیم های اتولیتیک در دیواره سلولی ، که نتیجه ی آن ایجاد آسیب هایی است که منجر به مرگ باکتری می شود .

پن سیلین های مختلف فعالیت کمی مختلفی بر علیه برخی ارگانیزم ها دارند . در حالی که غلظت 0/002-0/5ug/ml از پنی سیلین G برای اکثریت باکتری های گرم مثبت حساس کشنده است ولی فعالیت نفسیلین و سایر پنی سیلین های مقاوم به بتا-لاکتاماز در برابر همین میکرو ارگانیزم ها 10تا 100 برابر کمتر است . حساسیت میکرو ارگانیزم ها تا حدودی به علت فونکسیونی از خانواده(genus)  آنها است و تا حدی نیز به علت خصوصیات خاص هر سویه (strain) است . تفاوت در حساسیت ارگانیزم های گرم منفی و گرم مثبت تا حدودی مربوط به تعداد و نوع رسپتورهای دارویی ؛ مقدار نسبی پپتیدوگلیکان موجود( درارگانیزم های گرم مثبت بسیار بیشتر است ) مقدار لیپیدها در دیواره سلولی ، و تفاوت های شیمیایی دیگر است که تعیین کننده پیوند ، نفوذ و مقاومت نسبت به لیز شدن یا پارگی است. مسیرهای گرم منفی به اندازه بسیاری از ارگانیزم های گرم مثبت به پنی سیلین G حساس است .

 فعالیت پنی سیلین G را از ابتدا برحسب واحد تعریف کرده اند . پنی سیلین G سدیمی کریستالین ، حاوی تقریباً 1600 واحد در میلی گرم است ( یک واحد =0/6ug = یک میلیون واحد پنی سیلن =6/0 گرم ) . اکثر پنی سیلین های نیمه سنتیک بجای واحد برحسب وزن تجویز می شوند .